Su epistemología (teoría del conocimiento) no cree en la existencia del innatismo y el determinismo, considerando el conocimiento de origen sensorial, por lo que rechaza la idea absoluta en favor de la probabilidad matemática. Para Locke, el conocimiento solamente alcanza a las relaciones entre los hechos, al cómo, no al por qué. Por otra parte cree percibir una armonía global, apoyado en creencias y supuestos evidentes por sí mismos, por lo que sus pensamientos también contienen elementos propios del racionalismo y el mecanicismo. Cree en un Dios creador cercano a la concepción calvinista del gran relojero, basando su argumentación en nuestra propia existencia y en la imposibilidad de que la nada pueda producir el ser. Es decir, un Dios tal como lo describe el pensador racionalista, René Descartes, en el Discurso del método, en la tercera parte del mismo. De la esencia divina solamente pueden ser conocidos los accidentes y sus designios solamente pueden ser advertidos a través de las leyes naturales.